La diagnosi genetica del cancro del colon-retto
I tumori maligni sono causati da alterazioni della crescita e del comportamento (come la capacità di migrare e dare metastasi) delle cellule dovute a errori di trascrizione dei geni nei quali sono contenute tutte le istruzioni per la crescita e la vita dell’intero organismo. Le alterazioni che sono alla base di ogni tumore maligno sono in genere più di una e spesso sono associate tra loro in combinazioni diverse. Questo spiega perché ogni caso sia molto diverso da un altro con andamento e aggressività poco prevedibili.
Il tumore colorettale
Quando si parla di colon e retto ci si riferisce al tratto terminale dell’apparato digerente: dall’intestino cieco, al quale è annessa l’appendice, che sale dalla fossa iliaca destra e giunge fino alla base del torace (colon ascendente), al colon trasverso, orizzontale, davanti allo stomaco, al tratto discendente e sigmoideo fino al retto; questa distinzione anatomica è importante perché nella formazione embrionale la parte destra e la parte sinistra dell’apparato digerente originano da parti diverse dell’embrione e i tumori che le colpiscono hanno in genere caratteristiche genetiche e di comportamento differenti.
Il meccanismo multistep
La scoperta che i tumori presentano alterazioni genetiche è stata evidenziata proprio studiando la storia dei tumori del colon. Essi si formano nell’arco di molto tempo, con il successivo sommarsi di singole mutazioni (meccanismo multistep) responsabili dell’insorgenza di anomalie nella mucosa dell’intestino: i cosiddetti polipi. Quando si ha una singola mutazione, al microscopio la mucosa del polipo è poco alterata e si parla di adenoma(cioè tessuto ghiandolare) con displasia lieve. Se, con il trascorrere del tempo, con le replicazioni cellulari del normale ricambio della mucosa, si accumulano altri errori genetici, l’adenoma potrà avere al microscopio caratteristiche di maggiore differenza dal tessuto normale, e si definirà adenoma con displasia media o adenoma con displasia grave. Con ulteriori mutazioni si passerà a carcinomi in situ con aspetto maligno ma senza tendenza a infiltrare le parti profonde del tubo digerente.
Questi polipi si possono evidenziare correttamente con la visione diretta usando uno strumento, il colonscopio. Si tratta di un tubo flessibile dotato di fibre ottiche per la visione, di un canale per insufflare gas per distendere l’intestino e consentire l’adeguata visione, e di un canale nel quale può passare uno strumento in grado di prelevare un piccolo frammento da biopsiare o addirittura di asportare con un filo ad ansa la formazione polipoide intera, recuperandola per l’esame istologico.
Il gradino, lo “step”, successivo a quest’ultimo quadro di carcinoma in situ è la comparsa della malattia invasiva, il vero cancro del colon. Questo processo di degenerazione neoplastica richiede molto tempo, fino a 20 anni. La colonscopia, che permette di individuare i polipi del colon prima della trasformazione maligna, va considerata una vera forma di prevenzione e per questo sono stati proposti programmi di screening basati su esami endoscopici in genere proposti all’età di 50 anni, visto che il cancro del colon insorge per lo più successivamente.
Le forme familiari e le forme genetiche di cancro del colon
Oltre a queste osservazioni sull’accumulo di mutazioni, è nota l’esistenza di famiglie con alta incidenza di tumori colorettali. Questi molto spesso compaiono in età inferiori ai 50 anni. In alcuni casi la frequente comparsa in una stessa famiglia di cancro del colon può dipendere da fattori ambientali o da abitudini comuni a tutta la famiglia come avere una dieta scorretta, ricca di grassi animali e carni rosse e povera di fibre o la sedentarietà. Vi possono essere anche predisposizioni basate su varianti genetiche non note o magari già rilevate occasionalmente senza che si sia dimostrata una correlazione con il cancro (queste vengono dette varianti di incerto significato o VUS). Vi sono però forme causate da precise alterazioni ereditarie, genetiche. In aggiunta a queste predisposizioni genetiche basate su varianti ben individuate delle sequenze di acidi nucleici, vi possono poi essere distorsioni del DNA causate da legami con gruppi metilici che ne impediscono la corretta lettura (in questo caso si parla di mutazioni epigenetiche); in questi casi, pur con un effetto simile alle forme genetiche vere, non si individua una precisa alterazione genetica. Le alterazioni trasmissibili note del DNA che predispongono all’insorgenza di tumori colorettali sono di due tipologie: le forme associate all’insorgenza di polipi e quelle “non poliposiche”. Sono piuttosto rare, infatti il 75-80% dei tumori del colon non ha caratteristiche di predisposizione e viene definito a insorgenza “sporadica”. Solo il 3-4% è riferibile ad alterazioni genetiche note.
Forme con poliposi
Le forme con insorgenza di polipi del colon come la poliposi familiare adenomatosa, la poliposi di Peutz Jeghers e la poliposi giovanile (queste ultime assolutamente rarissime) sono in tutto l’1% circa dei tumori maligni del colon. Il cancro correlato alla poliposi familiare adenomatosa può presentarsi in forma conclamata (FAP) o attenuata (AFAP), legato per il 90% dei casi a un gene alterato, il gene APC, e per il 10% restante ad altri geni come i geni MUTH e POLE. La poliposi familiare adenomatosa si presenta con centinaia o migliaia di polipi che prima o poi diventano veri tumori maligni; richiede frequenti bonifiche e spesso la resezione totale del colon, invalidante ma necessaria. Nelle forme conclamate la diagnosi si basa sull’evidenza dell’altissimo numero di polipi che recidivano. Per le forme attenuate si può ricorrere alla (complessa ma possibile) ricerca del gene alterato. È stato pubblicato molto recentemente uno studio dove, con l’uso di due farmaci, erlotinib e sulindac, si è ottenuta una netta riduzione dei polipi del duodeno e del colon in soggetti con poliposi familiare adenomatosa. Non si sa ancora se questo possa anche ridurre l’insorgenza di tumori ma si tratta di un dato promettente.
Forme non poliposiche
Il 15-20% dei tumori maligni del colon-retto si basa sul difetto genetico di un meccanismo capace di riparare gli errori del DNA detto MMR (mismatch repair). Le forme che hanno la mutazione trasmissibile di geni del meccanismo MMR sono il 3% circa di tutti i tumori e costituiscono il quadro del cancro colorettale familiare non poliposico (HNPCC) cioè la sindrome di Lynch, dal nome del suo scopritore. Un altro 12% dei tumori maligni che manifesta un quadro di insorgenza e un comportamento simile è causato da alterazioni epigenetiche, come detto in precedenza, dovuto al legame di gruppi chimici (gruppi metile) che bloccano gli stessi tratti di DNA che originano il meccanismo di riparazione MMR. Queste forme non poliposiche sono frequentemente associate all’insorgenza di tumori in altre sedi come il tumore dell’ovaio o del piccolo intestino, cioè il tratto tra lo stomaco e il colon, tumori delle vie biliari e del tratto urinario.
Il sospetto di malattia è legato alla storia familiare o alla presenza di più tumori tra loro correlati. Gli esami di laboratorio più semplici sul tessuto tumorale possono individuare in modo relativamente facile, in questo gruppo di malattie, una tipica alterazione dei microsatelliti (hMSI o alta instabilità dei microsatelliti), cioè di tratti tipici brevi di DNA evidenziabili. Un’altra metodica alla portata di molti laboratori è la ricerca delle proteine coinvolte nel meccanismo di riparazione MMR con colorazioni che ne evidenziano l’assenza rispetto a tessuti normali (deficienza di MMR, dMMR).
La certezza della presenza di una mutazione trasmissibile cioè della sindrome di Lynch si ha solo con un esame più sofisticato delle sequenze di tutto il gene su di un piccolo prelievo di sangue. Nei familiari che possono avere o no la mutazione può poi essere effettuata una ricerca mirata, sempre complessa ma più semplificata, alla ricerca del solo singolo tratto di gene dimostratosi mutato nel paziente affetto. Nelle forme di tumore con le alterazioni del mismatch repair (dMMR) o con l’instabilità dei microsatelliti, è in corso di studio la nuova terapia immunologica, non attiva nelle altre forme di cancro del colon ma che ha invece in queste forme più rare la possibilità di avere una buona attività.
